Los Anticuerpos Biespecíficos

Los anticuerpos biespecíficos (bsAb) son una nueva clase de medicamentos de inmunoterapia (fármacos que usan el sistema inmunitario para luchar contra el cáncer) diseñados para reconocer dos objetivos diferentes expresados en la superficie celular, denominados antígenos.

¿Qué son los anticuerpos biespecíficos?

Mecanismo de acción: ¿cómo actúan?

Los anticuerpos biespecíficos (bsAb) son una nueva clase de medicamentos de inmunoterapia (fármacos que usan el sistema inmunitario para luchar contra el cáncer) diseñados para reconocer dos objetivos diferentes expresados en la superficie celular, denominados antígenos. Estos fármacos pueden administrarse por vía intravenosa (por infusión directa en una vena) o subcutánea (debajo de la piel). Una vez en el torrente sanguíneo, los bsAb se transportan por todo el cuerpo y se adhieren a las células que tienen sus antígenos específicos. Según su mecanismo de acción (cómo un fármaco produce un efecto en el organismo), estos fármacos pueden clasificarse en bsAb de puente celular (los más utilizados) y bsAb de entrecruzamiento de antígeno. Los bsAb de puente celular se unen a un antígeno de la célula cancerosa (por ejemplo, CD20 o CD19 en los linfomas de linfocitos B) y un antígeno de una célula inmunitaria sana (por ejemplo, CD3 en los linfocitos T o CD16 en los linfocitos citolíticos naturales [NK]). En contraste, los bsAb de entrecruzamiento de antígeno se unen a dos antígenos en la misma célula.

¿En qué se diferencian de otros anticuerpos?

La principal diferencia entre los anticuerpos estándar y los bsAb radica en su mecanismo de acción. Los anticuerpos naturales (producidos por el sistema inmunitario) y los anticuerpos monoclonales (proteínas fabricadas en el laboratorio que se unen a las células cancerosas y ayudan al sistema inmunitario a destruirlas) utilizados en el tratamiento interactúan con un único antígeno en la célula diana. Por ejemplo, el rituximab (Rituxan) se dirige a un antígeno (llamado CD20) de los linfocitos B del linfoma. Por el contrario, los bsAb interaccionan con dos antígenos distintos, uniendo una célula cancerosa a un linfocito T o NK que combate el cáncer y causando una respuesta inmunitaria dirigida contra el cáncer. Además, al actuar sobre más de un antígeno, los bsAb tienen un menor riesgo de farmacorresistencia (el cáncer que no responde al tratamiento) que los anticuerpos monoclonales convencionales. Los bsAb varían en tamaño y estructura, lo que puede modificar la forma en que se administra el medicamento y el tiempo que permanecerá en el organismo. En general, los bsAb más pequeños se eliminan más rápidamente del organismo y requieren una administración continua de la dosis (tomar el medicamento sin interrupción) para producir un efecto terapéutico (respuesta al tratamiento).

Anticuerpos biespecíficos y linfoma

En la linfoma, la mayoría de los bsAb en desarrollo clínico actúan enlazando las células cancerosas a las células inmunitarias sanas que combaten el cáncer. La mayoría combina regiones que se unen a CD20, en los linfocitos B malignos (cáncer), y atraen a los linfocitos T que combaten el cáncer (mediante la unión a CD3). Epcoritamab (Epkinly) y glofitamab (Columvi) están aprobados por la FDA para tratar el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) recidivante o resistente al tratamiento, y mosunetuzumab (Lunsumio) está aprobado para tratar el linfoma folicular recidivante o resistente. Los estudios clínicos con el bsAb direccionador de linfocitos T, odronextamab (REGN1979), han mostrado resultados prometedores en pacientes con linfoma no hodgkiniano (LNH) agresivo de linfocitos B (de crecimiento rápido) y recidivante (la enfermedad reaparece tras el tratamiento) o resistente (la enfermedad no responde al tratamiento inicial). Otros ejemplos de bsAb son blinatumomab (Blincyto; se une a CD19 en la célula cancerosa) y teclistamab (Tecvayli; se une al BCMA [antígeno de maduración de los linfocitos B]). Los dos medicamentos están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar una leucemia diferente, como la leucemia linfoblástica aguda precursora de linfocitos B y el mieloma múltiple, respectivamente.

Estos fármacos han surgido como una nueva clase de inmunoterapia con potencial para tratar el linfoma agresivo como fármacos de segunda línea (tratamiento administrado cuando el tratamiento inicial [primera línea] no funciona o deja de funcionar) o de tercera línea (administrado cuando la opción de segunda línea no funciona o deja de funcionar). En particular, los bsAb pueden ser alternativas terapéuticas valiosas para los pacientes con LDLBG que no han respondido o no son aptos para trasplante de células madres o terapia de linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR) (un tipo especial de inmunoterapia que utiliza las células inmunitarias del paciente para combatir el cáncer). Consulte, en la sección “Tratamientos en investigación en linfoma”, una lista de estudios clínicos sobre bsAb y linfoma.

Para obtener más información sobre los bsAb, consulte la Guía para el conocimiento del linfoma y el LLC en la página web de la Fundación (visite lymphoma.org/publications).

Entre los problemas de seguridad de los bsAb direccionadores de linfocitos T, se encuentran el síndrome de liberación de citocinas (SLC; causado por la extensa y rápida liberación a la sangre de sustancias químicas inflamatorias llamadas citocinas) y los efectos neurológicos (incluido un tipo de daño neurológico causado por las células inmunitarias llamado síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias, o ICANS). Cuando los bsAb atacan las células cancerosas, las células inmunitarias del organismo se activan y liberan sustancias químicas inflamatorias denominadas “citocinas”. Si bien las citocinas son una parte natural de la respuesta inflamatoria del organismo, una liberación repentina de una gran cantidad de citocinas puede provocar el SLC. Esta afección puede ser muy seria y requiere tratamiento médico. También pueden producirse efectos neurológicos (incluidos dolores de cabeza, confusión, temblores o mareos) como consecuencia de la respuesta inmunitaria en el cerebro tras recibir los bsAb; y suelen ocurrir después de un SLC. Otras toxicidades descritas para los bsAb incluyen fiebre, reacciones en el lugar de inyección (como inflamación, picazón o dolor), recuentos bajos de glóbulos sanguíneos y mayor riesgo de infección.

Se están desarrollando numerosos bsAb de puente celular para pacientes con linfoma, leucemia linfocítica crónica y linfoma de linfocitos pequeños (LLC/LLCP). Aunque muchos estudios incluyen bsAb que se dirigen a los linfocitos T (similares a los bsAb aprobados actualmente), una pequeña cantidad de estudios clínicos registrados se dirigen a una célula inmunitaria diferente llamada linfocitos NK. Consulte la siguiente Tabla 1 para encontrar la información más reciente sobre estudios clínicos con bsAb de puente celular y linfoma. Para obtener una lista completa de todos los bsAb en estudios clínicos para linfoma, visite www.clinicaltrials.gov.

Tabla 1: Estudios clínicos de fase 2 o 3 de bsAb en linfoma

Agente	Objetivos	Afección
Odronextamab (REGN1979)	CD20/CD3	LNH de linfocitos B r/r
HLX301	TIGIT/PD-1	LNH de linfocitos B r/r
AZD7789	PD-1/TIM-3	LH clásico r/r
CD30biAb-AATC	CD30/CD3	LH, LDLBG CD30-positivo, LACG CD30- positivo, LCLT CD30-positivo
GB261	CD20/CD3	LNH de linfocitos B, LLC

• ¿Los bsAb son una opción terapéutica válida para mi tipo de linfoma?
• ¿Cuáles son los beneficios de los bsAb en comparación con las terapias convencionales (tratamientos ampliamente utilizados por los profesionales médicos y aceptados por los expertos médicos)?
• ¿Cómo puedo inscribirme en un estudio clínico?
• ¿Cuál es el objetivo de mi tratamiento?
• ¿Cuáles son los riesgos, los posibles efectos secundarios y los beneficios del tratamiento que recibiré?
• ¿Qué efectos secundarios debo esperar? ¿Cuál de estos síntomas debería provocar que busque atención médica?
• ¿Qué debo hacer para cuidarme antes del tratamiento y durante este?
• ¿Cuánto dura cada sesión de tratamiento?
• ¿Cuánto durará todo el proceso de tratamiento?
• ¿Qué probabilidades hay de que el tratamiento tenga éxito?
• ¿De qué manera el tratamiento afectará mis actividades normales (por ejemplo, el trabajo, la escuela, el cuidado de los niños, la capacidad de conducir, la actividad sexual, el ejercicio)?
• ¿Podré trabajar durante el tratamiento?
• ¿Con qué frecuencia debo hacerme un chequeo?
• ¿Cuánto costará el tratamiento? ¿Mi seguro lo cubrirá?
• ¿Un determinado tratamiento influirá en una posible decisión terapéutica futura?

Los estudios clínicos no son un “último recurso” para los pacientes. Todos los medicamentos disponibles en la actualidad tenían que ser probados en estudios clínicos antes que fueran aprobados para uso general, y todos los tratamientos nuevos y emergentes para linfoma, LLC y LLCP deben probarse de esta manera antes de que los pacientes puedan usarlos en el futuro. Los estudios clínicos presentan tanto beneficios como riesgos para los participantes. La participación en un estudio clínico puede ampliar las opciones de tratamiento y brindar acceso a nuevos tratamientos que de otro modo no están disponibles para todos los pacientes. Sin embargo, los tratamientos nuevos pueden ser o no tan efectivos y seguros como las terapias estándar. Los pacientes aleatorizados al grupo de control (un grupo de pacientes que no recibe el tratamiento en investigación) recibirán la terapia estándar que habrían recibido si no se hubieran inscrito en el estudio. Todos los pacientes inscritos en un estudios clínico son controlados cuidadosamente durante todo el estudio.

Los estudios clínicos son esenciales para identificar medicamentos eficaces y determinar las dosis óptimas para los pacientes con linfoma. Los pacientes interesados en participar en un estudio clínico deben ver la hoja informativa “Comprender los estudios clínicos” en el sitio web de la Fundación en www.lymphoma.org, hablar con su médico o comunicarse con la Línea de ayuda de la Fundación para una búsqueda individualizada de estudios clínicos. Para ponerse en contacto con la Línea de ayuda de la Fundación, pueden llamar al (800) 500-9976, completar el formulario de solicitud de estudios clínicos en línea de la Fundación o enviar un mensaje de correo electrónico a [email protected].

La Fundación también ofrece diversas actividades educativas, como reuniones en vivo y seminarios web para personas que deseen aprender directamente de expertos en linfomas. Estos programas proporcionan a la comunidad de linfoma información importante sobre el diagnóstico y tratamiento del linfoma, así como información sobre estudios clínicos, avances en investigación y cómo tratar o afrontar la enfermedad. Estos programas están diseñados para satisfacer las necesidades de los pacientes con linfoma desde el momento del diagnóstico hasta la supervivencia a largo plazo. Para consultar nuestro cronograma de próximos programas, visite lymphoma.org/programs

El personal de la Línea de ayuda de la Fundación está disponible para responder sus preguntas generales sobre el linfoma y la información sobre el tratamiento, así como para brindar apoyo individual y referencias para usted y sus seres queridos. Las personas que llaman pueden solicitar los servicios de un intérprete de idiomas. La Fundación también ofrece un programa de apoyo entre pares llamado Red de Apoyo del Linfoma e información sobre estudios clínicos a través de nuestro Servicio de información sobre estudios clínicos. Si desea obtener más información sobre cualquiera de estos recursos, visite nuestro sitio web en lymphoma.org, comuníquese con la Línea de ayuda de la Fundación llamando al (800) 500-9976 o enviando un correo electrónico a [email protected].

Para obtener información en español, visite lymphoma.org/es.